VERANSTALTUNG:
Pressekonferenz Den HochrisikoPatienten im Blick effektive Cholesterinsenkung dank erstem PCSK9Hemmer Evolocumab, München, 30. Juli 2015.
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IMPRESSUM
:
Corporate Publishing
, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg
Verantwortlich: Ulrike Hafner Bericht: Dr. Kirsten Westphal, Heimstetten
Redaktion: Inge Kunzenbacher. Mit freundlicher Unterstützung der
Amgen GmbH
, München, DEC1450815112334.
Die Herausgeber der Zeitung übernehmen keine Verantwortung für diese Rubrik.
Doch zwischen den evidenzbasier
ten Empfehlungen und der Praxis
realität klafft eine große Lücke:
Europaweit befinden sich zwischen
61 und 83 Prozent der Hoch
risikopatienten trotz lipidsenken
der Therapie nicht im angestreb
ten Zielbereich für die Konzentra
tionen des LDLCholesterins [7].
Ein Grund hierfür: Die Statin
therapie stößt oft an ihre Grenzen
– eine Erhöhung der Dosis reicht
häufig nicht aus oder wird von
den Patienten nicht toleriert, so
Prof. Dr. Heribert Schunkert,
München.
Neue Wirkprinzipien zur Re
duktion des LDLCholesterins sind
von höchster Bedeutung, so der
Experte. Dies betrifft insbesondere
Patienten mit sehr hohen LDLC
Ausgangswerten ( 190 mg/dl)
und Patienten mit Statinunverträg
lichkeit, außerdem Patienten, bei
denen trotz maximaler Therapie
intensität nicht die erwünschte
Reduktion der LDLCholesterin
Werte erreicht wird, und Patienten,
bei denen ein sehr hohes kardio
vaskuläres Risiko besteht, das selbst
durch eine hochdosierte Statin
therapie nicht ausreichend redu
ziert wird [8].
Europaweit große
Defizite bei
Cholesterinsenkung
Je nach kardiovaskulärem
Risikoprofil sollte das
LDLC bei Hochrisiko
patienten 70 mg/dl bzw.
100 mg/dl nicht über
schreiten [4]. Grundsätz
lich gilt: Je niedriger das
LDLC ist, desto geringer
ist das kardiovaskuläre
Risiko [6].
Allein in Deutschland gehen jährlich
rund 353.000 Todesfälle zu Lasten
kardiovaskulärer Erkrankungen wie
Myokardinfarkt oder Schlaganfall [1].
Eine der Hauptursachen: erhöhte
Konzentrationen von LDLCholeste
rin (LDLC) [1]. Die LDLCSen
kung spielt daher eine zentrale Rolle in
der Prävention kardiovaskulärer Ereig
nisse. Große Endpunktstudien in der
Lipidtherapie zeigen, dass sowohl in
der Sekundär als auch in der Primär
prävention eine enge Korrelation
zwischen der Höhe des LDLC und
der kardiovaskulären Ereignisrate be
steht [2]. Daten aus genetischen, epi
demiologischen und interventionellen
Studien mit Statinen und Ezetimib
sprechen dafür, dass niedriges LDLC
unabhängig vom gewählten Ansatz
kardiovaskulär protektiv wirkt [3].
In Richtlinien nationaler und inter
nationaler Fachgesellschaften wird be
tont, dass eine adäquate LDLCSen
kung notwendig ist, um das kardio
vaskuläre Risiko und die HerzKreis
laufSterblichkeit zu reduzieren [4].
LDLCholesterin bleibt der Haupt
angriffspunkt für die Gefäßprotek
tion, betonte Prof. Dr. Heribert
Schunkert, München.
Wenn Statine an Grenzen stoßen
Für Patienten, bei denen Statine an
ihre Grenzen stoßen, oder Patienten,
die Statine nicht vertragen, eröffnet
das neue Therapieprinzip der
PCSK9Hemmung eine Chance, den
LDLCZielbereich zu erreichen.
PCSK9 ist eine entscheidende Stell
schraube bei der Regulation des
LDLCPlasmaspiegels, so Schun
kert. Mit Evolocumab (Repatha
®
)
wurde der weltweit erste PCSK9
Hemmer für Patienten mit Hypercho
lesterinämie und gemischter Dyslipid
ämie sowie homozygoter familiärer
Hypercholesterinämie (FH), die eine
zusätzliche starke Senkung des LDL
C benötigen, in Europa zugelassen [5].
Evolocumab ist ein vollhumaner
monoklonaler Antikörper, der das
Protein PCSK9 hemmt und dadurch
den LDLCSpiegel effektiv senken
kann [5]. Ich begrüße jede neue Be
handlung, mit der wir Patienten helfen
können, ihren LDLCZielwert zu er
reichen. Dies gilt natürlich umso mehr
für Patienten, bei denen die Senkung
des LDLCholesterinSpiegels trotz
einer lipidsenkenden Therapie bislang
nicht ausreichend war, betonte Prof.
Dr. Martin Merkel, Hamburg.
Die Anwendung von Evolocumab
ist einfach: Es wird mit einem Fertig
pen zur Selbstinjektion entweder alle
zwei Wochen oder monatlich subkutan
verabreicht. Beide Dosierungssche
mata (Evolocumab 140 mg 1
3
alle
zwei Wochen bzw. 420 mg 1
3
/Monat)
führen zu vergleichbarer maximaler
LDLCSenkung [5]. Falls bei Patien
ten mit homozygoter FH ein klinisch
relevantes Ansprechen nach zwölf
Wochen nicht erreicht wird, kann das
Dosisintervall auf 420 mg einmal alle
zwei Wochen gesteigert werden [5].
PROFICIO: LDL-C-Werte werden unter
Evolocumab deutlich gesenkt
In allen Studien des klinischen Stu
dienprogramms PROFICIO (s. u.)
kam es unter Therapie mit Evolocu
mab zu einer deutlichen Senkung der
LDLCWerte.
Für Patienten, bei denen
Statine zur Senkung des
erhöhten LDL-Cholesterins
nicht ausreichen, und für
Patienten, die Statine nicht
vertragen, ist die Hemmung
der Proproteinkonvertase-
Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9)
eine neue Option. Der erste
Vertreter der PCSK9-Inhibi-
toren ist Evolocumab.
PCSK9-Inhibitor Evolocumab
erweitert Lipidsenker-Portfolio
–23,9
–61,4
8,5
–16,9
–61,8
13,1
–59,3
7,6
–59,1
6,6
–66,2
3,3
∆=–69,9
∆=–74,9
∆=–66,9
∆=–65,7
∆=–69,5
20
10
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
Ezetimib QD Evolocumab 140mg Q2W Placebo
Atorvastatin 10mg Atorvastatin 80mg Rosuvastatin 5mg Rosuvastatin 40mg Simvastatin 40mg
QD=täglich; Q2W=alle 2 Wochen; p<0,05 für alle Behandlungsunterschiede in allen Studienarmen
Grafik: Springer-Verlag
mittlere Änderung des LDL-C
bis Woche 10 und 12
(Mittelwert) vs. Ausgangswert
Abb. 1: Reduktion des LDLCholesterins (LDLC) unter der Therapie mit Evolocumab in einer PhaseIIIStudie (mod. nach [10])
Im Studienprogramm PROFICIO
(Program to Reduce LDLC and Car
diovascular Outcomes Following Inhi
bition of PCSK9 In Different POpula
tions) werden die Wirksamkeit und die
Sicherheit von Evolocumab in unter
schiedlichen Patientenkollektiven ge
prüft. Zu den bereits abgeschlossenen
PhaseIIIStudien zählen u. a.:
MENDEL2 (Monoclonal Antibody
Against PCSK9 to Reduce Elevated
LDLC in Subjects Currently Not Re
ceiving Drug Therapy for Easing Lipid
Levels2) ist eine randomisierte Studie
mit Evolocumab als Monotherapie im
Vergleich zu Placebo und Ezetimib bei
614 Patienten mit primärer Hyper
cholesterinämie oder gemischter Dys
lipidämie über zwölf Wochen [9].
In LAPLACE2 (LDLC Assess
ment w/ PCSK9 MonoclonaL Antibo
dy Inhibition Combined With Statin
ThErapy2) wurde der PCSK9Hem
mer bei 1.896 Patienten mit primärer
Hypercholesterinämie oder gemischter
Dyslipidämie in Kombination mit
Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin
oder Atorvastatin) über zwölf Wochen
untersucht. Evolocumab wurde in der
Rosuvastatinund SimvastatinGrup
pe mit Placebo, in der Atorvastatin
Gruppe mit Placebo und Ezetimib
verglichen (Abb. 1) [10].
GAUSS2 (Goal Achievement After
Utilizing an AntiPCSK9 Antibody in
Statin Intolerant Subjects2) war eine
Studie über zwölf Wochen mit Evolo
cumab im Vergleich zu Ezetimib bei
307 Patienten mit Statinunverträglich
keit bzw. Patienten, die eine wirksame
Dosis eines Statins nicht vertru
gen [11].
In RUTHERFORD2 (RedUction
of LDLC With PCSK9 InhibiTion in
HEteRozygous Familial HyperchOles
teRolemia Disorder Study2) wurde
Evolocumab über zwölf Wochen bei
329 Patienten mit heterozygoter fami
liärer Hypercholesterinämie (FH)
unter verschiedenen lipidsenkenden
Therapien gegenüber Placebo ge
prüft [12].
DESCARTES (Durable Effect of
PCSK9 Antibody CompARed wiTh
PlacEbo Study) war eine Studie zur
Langzeitwirksamkeit und Sicherheit
von Evolocumab bei 901 Patienten
mit Hyperlipidämie, die nur eine diä
tetische Therapie, Atorvastatin oder
eine Kombination von Atorvastatin
und Ezetimib erhielten. Sie lief über
einen Zeitraum von 52 Wochen [13].
Evolocumab: Starke LDL-C-Senkung
bei guter Verträglichkeit
In allen diesen Studien führte Evolocu
mab zu einer starken, signifikanten
LDLCSenkung (p<0,001 gegenüber
Ausgangswert bzw. Kontrollgrup
pen) [9–13]. Die Wirkung von Evolo
cumab war über alle Patientengruppen
hinweg gegeben: 94 Prozent der Hoch
risikopatienten sprachen auf Evolocu
mab an und erreichten einen LDLC
Wert unter 70 mg/dl [10]. In der Kom
bination mit einem Statin (LAPLA
CE2) wurde eine LDLCReduktion
um bis zu 75 Prozent versus Kontroll
gruppe erreicht (Abb. 1) [10]. Gegen
über Placebo wurden LDLCRedukti
onen von 55 bis 75 Prozent er
zielt [9–12], gegenüber Ezetimib um
etwa 35 bis 45 Prozent [9–11].
Das Sicherheitsprofil von Evolocu
mab war insgesamt mit dem der Kon
trollgruppen vergleichbar [9–13]. Die
häufigsten unerwünschten Arzneimit
telwirkungen ( 2 Prozent in der Evo
locumabGruppe und häufiger als in
der Kontrollgruppe) waren Nasopha
ryngitis, Infektionen der oberen Atem
wege, Rückenschmerzen, Arthralgie,
Influenza und Übelkeit [5].
Wie sich die starke LDLCSen
kung unter Evolocumab auf die Re
duktion der kardiovaskulären Ereig
nisrate auswirkt, wird zurzeit in der
OutcomeStudie FOURIER (Further
Cardiovascular OUtcomes Research
With PCSK9 Inhibition in Subjects
With Elevated Risk) untersucht [14].
Outcome-Studie FOURIER wird
Langzeitdaten liefern
FOURIER ist mit etwa 27.500 Pa
tienten die größte Studie des PROFI
CIOProgramms und wird Langzeit
daten zum Einfluss von Evolocumab
in Kombination mit einer Statinthe
rapie auf die Reduktion kardiovaskulä
rer Ereignisse liefern. Der kombinierte
primäre Endpunkt umfasst kardiovas
kulär bedingten Tod, Myokardinfarkt,
Hospitalisierung wegen instabiler
Angina, Schlaganfall und koronare
Revaskularisierung. Die Ergebnisse
der FOURIERStudie werden für
2017 erwartet [14].
Die Zulassung von
Evolocumab basiert auf dem
klinischen Studienprogramm
PROFICIO, in dem Evolo-
cumab in 22 klinischen
Studien – davon 16 Phase-III-
Studien – bei zirka 35.000
Patienten untersucht wird.
An breitem Spektrumvon Patienten untersucht
Sonderbericht
, gesponsert durch Amgen GmbH, München
BDI aktuell
Oktober 2015
15
Patienten mit familiärer Hypercho-
lesterinämie (FH) haben ein sehr
hohes kardiovaskuläres Risiko, da
sie schon in jungen Jahren an zu
hohen LDL-C-Werten leiden
können. Bei heterozygoter FH
(Prävalenz = 1 : 500) sind die
LDL-C-Werte um das 2- bis 3-Fache
erhöht (200–500 mg/dl) [15]. Früh-
zeitige Diagnose und Therapie sind
von zentraler Bedeutung für die
Prognose [15]. Zur Zeit wird aber
nur ein Bruchteil dieser Patienten
korrekt diagnostiziert [15].
Um die Diagnostik zu verbes-
sern, wurde – nach der Empfeh-
lung des Konsenses der Europäi-
schen Atherosklerose-Gesellschaft
– auf Basis der Diagnosekriterien
des Dutch Lipid Clinic Network ein
Web-basiertes Diagnose-Tool ent-
wickelt (
, in dem
u. a. LDL-C-Werte und kardiovasku-
läre Vorerkrankungen erfasst wer-
den. Ermittelt wird ein FH-Score,
der Aufschluss über die Wahr-
scheinlichkeit einer FH gibt.
Online-Tool zur
FH-Diagnose
