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14.03.2012

Non-Compliance: Auch eine Sache des Genoms

Insbesondere so mancher chronisch kranke Patient nimmt es mit der Einnahme ärztlich verordneter Arzneimittel nicht so genau. Da werden Medikamente entweder gar oder nur unregelmäßig eingenommen und dabei Therapieempfehlungen in den Wind geschlagen, die der Arzt oder der Apotheker gegeben haben oder die in der Packungsbeilage enthalten sind (sekundäre Non-Compliance). Von dieser Variante der Non-Compliance-Quote sollen bis zu 50% der Verordnungen betroffen sein. Darüber hinaus werden Untersuchungen zufolge etwa 20% der Rezepte gar nicht erst in der Apotheke eingelöst (primäre Non-Compliance). Die Leidtragenden ihrer Non-Compliance sind zunächst die betreffenden Patienten selbst.

 

Insbesondere so mancher chronisch kranke Patient nimmt es mit der Einnahme ärztlich verordneter Arzneimittel nicht so genau. Da werden Medikamente entweder gar oder nur unregelmäßig eingenommen und dabei Therapieempfehlungen in den Wind geschlagen, die der Arzt oder der Apotheker gegeben haben oder die in der Packungsbeilage enthalten sind (sekundäre Non-Compliance). Von dieser Variante der Non-Compliance-Quote sollen bis zu 50% der Verordnungen betroffen sein. Darüber hinaus werden Untersuchungen zufolge etwa 20% der Rezepte gar nicht erst in der Apotheke eingelöst (primäre Non-Compliance). Die Leidtragenden ihrer Non-Compliance sind zunächst die betreffenden Patienten selbst.

Denn ihre Krankheit verschlimmert sich, außerdem können Folgeerkrankungen eintreten. Nicht therapietreue Patienten schaden sich also selbst, indem sie ihre Lebensqualität weiter verschlechtern. Zugleich sind sie wegen ihres steigenden Versorgungsbedarfs (Beispiele: zusätzliche Medikationen, an sich nicht notwendige Krankenhauseinweisungen) aber auch besonders teure Patienten. Nach Schätzungen der Bundesvereinigung der Deutschen Apothekerverbände gehen jährlich vermeidbare Mehrausgaben von etwa 10 Mrd. Euro auf das Konto unzulänglicher oder gänzlich fehlender Compliance. Andere Schätzungen beziffern die gesundheitsökonomischen Folgekosten von Compliancedefiziten sogar auf 15 Mrd. bis 20 Mrd. Euro pro Jahr. Fehlende oder unzulängliche Therapietreue verschlingen mithin jedes Jahr zwischen 7% und 13% der Gesamtausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Überdies ist ihr der Löwenanteil der per anno anfallenden ca. 4.000 Tonnen Arzneimittelmüll geschuldet, der nochmals mit ungefähr 4 Mrd. Euro zu Buche schlägt. Angesichts dieser finanziellen Dimensionen könnten Complianceverbesserungen der GKV spürbare und nachhaltige Entlastungen bescheren.

Ursachenforschung

Nach derzeitigem Erkenntnisstand sind Compliancedefizite regelhaft nicht etwa auf das versehentliche, sondern auf das bewusste, absichtliche Nichteinhalten der Therapieempfehlungen zurückzuführen. Als häufigste Ursachen für dieses Verhalten wird die unzureichende gesundheitliche Kompetenz zahlreicher Patienten genannt, die hinwiederum aufs Engste mit der Bildung, dem Einkommen und dem sozialen Status verknüpft ist. Hinzu kommen Kommunikationsprobleme im Arzt- Patient-Verhältnis sowie Informationsdefizite über die Wirkungen, Risiken und Nebenwirkungen der Arzneimittel. Ferner sind viele der zumeist älteren multimorbiden Patienten den Belastungen der Polypharmazie auf Dauer nicht gewachsen, die ihnen mit einer dichten Abfolge von Arzneimittelapplikationen sowie häufiger vorkommenden Unverträglichkeitsreaktionen und Wechselwirkungen tagtäglich zu schaffen macht. Nicht unterschätzt werden sollte auch der abschreckende, des Öfteren Non-Compliance provozierende Einfluss der primär unter haftungsrechtlichen Aspekten konzipierten Packungsbeilage. Last but not least belegen Studien, dass durch Arzneimittelrabattverträge erzwungene Medikationswechsel die Compliance beeinträchtigen.

Non-Compliance kann mithin auf verschiedenen Gründen beruhen, die mit Ausnahme von Arzneimittelunverträglichkeiten und -wechselwirkungen letztlich subjektiven, in der Sphäre der Patienten liegenden Umständen und Ursachen zugeordnet werden können. Nicht von ungefähr setzen die Schulungs- und Coaching- Konzepte, die Krankenkassen bislang entwickelt und implementiert haben, um die Compliance kranker Versicherter zu verbessern, an deren Einstellung zu und an deren Umgang mit ihrer Krankheit an. Die therapieplangerechte Arzneimitteleinnahme, die ggf. durch aufsuchende Maßnahmen wie Hausbesuche der Betreuungsperson des Patienten unterstützt wird, gehört nicht von ungefähr zu den integralen Bestandteilen aller Coaching-Konzeptionen. In seinem Referat „Personalisierte Medizin - Das neue Paradigma Behandlung von Patienten statt Behandlung von Krankheiten" legte Prof. Dr. Theodor Dingermann, Institut für Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universität Frankfurt am Main, anlässlich des BMC-Kongresses 2012 dar, dass ausbleibende Therapieerfolge häufig nicht auf Non-Compliance zurückzuführen, sondern genetisch bedingt seien.

Des Pudels Kern

Seine zentrale These ging dahin, dass Arzneimittel derzeit deshalb nicht optimal eingesetzt würden, weil die Ärzte in erster Linie Krankheiten, nicht aber Patienten behandelten. Patienten reagierten wegen ihrer differierenden genetischen Ausstattung in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fall zu Fall unterschiedlich auf dasselbe Arzneimittel. „Individuell" seien indes auch die zu behandelnden Krankheiten. So könnten sich zwei in ihrer Histologie identische Tumore sowohl in ihrem Wachstumsverhalten als auch in ihrem Ansprechen auf eine Therapie erheblich unterscheiden. Die „Individualität" der Patienten einer- und der Krankheit andererseits müsse im Behandlungsprozess eigentlich eine Rolle spielen. Man müsse den Ärzten allerdings zugutehalten, dass ihre Möglichkeiten bis dato sehr begrenzt gewesen seien, diesen „Individualitäten" bei Diagnose und Therapie Rechnung zu tragen. Dank der rasanten Fortschritte in der Genomforschung und in der molekularen Medizin sei es heute bei vielen Krankheiten aber möglich, verlässlich zu prognostizieren, ob ein Arzneimittel bei dem konkreten Patienten überhaupt wirke und ob er es so vertrage, wie es nach Studienlage zu erwarten sei. Der aktuelle Wissensstand über die Krankheitsursachen auf der molekularen Ebene zwinge zu dem Schluss, dass „einfache" Konzepte („one size fits all") für die Behandlung der meisten Krankheiten überholt seien. Zu den wichtigsten Projekten der medizinischen Forschung gehöre daher die Suche nach Biomarkern, die eine gesicherte Prognose über die Wirksamkeit und die Verträglichkeit einer Arzneimitteltherapie beim konkreten Patienten ermöglichten („stratifizierte Therapie").

Stratifizierung

Medizinische Stratifizierung heiße, Subpopulationen von Patienten mit bestimmten, gemeinsamen, therapierelevanten Merkmalen zu bilden, für die jeweils auf sie zugeschnittene Therapieschemata entwickelt würden. Durch die Gruppenbildung unterscheide sich die stratifizierte von der personalisierten Medizin, bei der es um eine für einen Patienten maßgeschneiderte Therapie, ein therapeutisches Unikat, gehe. Es klinge für die Patienten und die Kostenträger gleichermaßen verlockend, mithilfe von Biomarkern diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf eine Therapie ansprächen. Den Non-Respondern bleibe eine nutzlose, unter Umständen aber mit hohem Schadensrisiko einhergehende Therapie erspart. Die Kostenträger vergeudeten ihre knappen Ressourcen nicht für Therapieversuche, die genetisch von vornherein zum Scheitern verurteilt seien. Bei einer stratifizierten Therapie schüttle der behandelnde Arzt kein Wundermittel aus dem Ärmel, sondern er setze das reguläre Arzneimittelrepertoire ein. Allerdings wähle er die für den individuellen Patienten richtige Arzneimitteltherapie zum einen auf der Grundlage der molekularen Krankheitscharakteristika und zum anderen anhand der für die Metabolisierung von Arzneimitteln erforderlichen Enzyme aus, über die der Patient verfüge. „Was du ererbt von deinen Vätern hast, erwirb es, um es zu besitzen" Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln stünden und fielen mit ihrer Metabolisierung. In diesen Prozessen komme Enzymen eine herausgehobene Bedeutung zu. Enzyme veränderten eingenommene Arzneimittel chemisch, um sie entweder für die Ausscheidung vorzubereiten oder ein inaktives Arzneimittel (Prodrug) im Körper zu aktivieren. Besonders wichtig seien die Enzyme der Cytochrom- P450-Familie (Gensymbol: CYP). So wirke allein das Enzym CYP3A4 bei rund 50% aller Verstoffwechselungen von Arzneimitteln mit. Auch die Enzyme CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2 spielten eine prominente Rolle. Mehrere Mitglieder der Cytochrom-P450-Familie, wie z.B. CYP2D6 und CYP2C19 mutierten indes des Öfteren. Dabei träten bei den codierenden Genen Polymorphismen auf, die Enzymvarianten generierten, die entweder eine verstärkte oder eine abgeschwächte Aktivität aufwiesen oder aber gänzlich funktionslos seien. Anhand seiner individuellen genetischen CYP-Varianten könne die Geschwindigkeit bestimmt werden, mit der ein Patient das Medikament verstoffwechsele („Metabolisiererstatus"). Beim Enzym CYP2D6, das unter anderem Antiarrhythmika und Antidepressiva metabolisiere, unterscheide man vier Typen von Metabolisierern: extensive (normale), intermediate, langsame und ultraschnelle Metabolisierer. Außer bei den extensiven Metabolisierern komme es bei allen anderen Metabolisierertypen zu Verstoffwechselungsproblemen (z.B. verstärkte Nebenwirkungen, Therapieversagen). Die nachstehende Grafik veranschaulicht, in welchem Ausmaß fehlerhafte Genkopien die Metabolisierung auch von chemisch-synthetischen Arzneimitteln beeinträchtigen können, die bei chronischen Volkskrankheiten eingesetzt werden. Dass bei der Metabolisierung auch der „Small Molecules" genetische Aspekte ein gewichtiges Wort mitredeten, gehöre bislang noch nicht zum medizinischen Allgemeingut. Zumal im Falle eines Fehlschlags ihrer Pharmakotherapie neigten mit diesem Phänomen nicht vertraute Ärzte daher dazu, ihn kurzerhand der Non-Compliance ihrer Patienten zuzuschreiben.

Böcke von Schafen scheiden

Therapeutische Misserfolge oder hinter den Erwartungen zurückbleibende Behandlungsergebnisse können also auf fehlerhaften Kopien der Gene beruhen, die Enzyme kodieren, die für die Metabolisierung von Arzneimitteln benötigt werden. Die aus der obigen Grafik ersichtliche Größenordnung der Non-Responder bei einigen Krankheiten lässt ahnen, wie viel Geld insgesamt für Arzneimittel verpulvert wird, die wegen über-, unter- oder inaktiver Enzyme entweder gar nicht oder nur in beschränktem Umfang verstoffwechselt werden. Es gilt, diese Effizienzpotenziale auszuschöpfen. Das bedingt zwangsläufig die Stratifizierung auch der nicht-biologischen Pharmakotherapie. Die Vision für die Medizin von Morgen: Eine Genomanalyse indiziert, ob ein Patient Genmutationen aufweist, die fehlerhafte Arzneimittelenzyme kodieren. Das dafür notwendige Geld wäre aber gut angelegt. Denn die Investitionen in ein arzneimittelbezogenes „Enzym-Screening" würden sich voraussichtlich bereits binnen Kurzem bezahlt machen.

dgd


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